Isatin-N-sulfonic acid as new, efficient and reusable catalyst for the synthesis of 2-Amido-alkyl-phenols under solvent-free conditions

ایزاتین-N-سولفونیک اسید به عنوان کاتالیزوری جدید، کارآمد و قابل بازیافت برای تهیه 2-آمیدوآلکیل فنل­ها تحت شرایط بدون حلال

مریم مقصودی¹،عبدالکریم زارع^1*، احمدرضا موسوی زارع^2*، فاطمه رغبت¹، محمد علی زلفی­گل³*

¹دانشگاه پیام نور، بخش شیمی، تهران، ص.پ 4697-19395، ایران

²دانشگاه سید جمال الدین اسدآبادی، اسدآباد، 6541835583 ، ایران

³دانشگاه بو علی سینا، دانشکده شیمی، همدان،6517838683، ایران

تاریخ دریافت: 10/08/95              تاریخ تصحیح:19/09/95           تاریخ پذیرش: 24/11/95

چکیده

در این پژوهش، روشی ساده و بسیار موثر برای سنتز 2-آمیدوالکیل فنل­ها با استفاده از ایزاتین-N-سولفونیک اسید به عنوان یک کاتالیزور اسیدی جامد گزارش شده است. 2-آمیدوآلکیل فنل­ها از طریق واکنش تراکمی سه جزیی فنل­ها با آریل­آلدهیدهای گوناگون و آمیدها، تحت شرایط بدون حلال در مجاورت کاتالیزور ایزاتین-N-سولفونیک اسید در دمای 90 درجه سانتی گراد با بازده بالا و در مدت زمان کوتاه تهیه شدند.

واژگان کلیدی: 2-آمیدوآلکیل فنل، فنل، آریل­آلدهید، آمید، ایزاتین-N-سولفونیک اسید، اسید جامد

1- مقدمه

امروزه کاتالیزورهای اسیدی نقش عمده در صنایع شیمیایی ایفا می­کنند از این­رو ارائه­ی روش­های نوین سنتزی مواد آلی و جایگزین کردن روش­های ایمن و استفاده از مواد بی خطر و ارزان در سنتز ترکیبات آلی و همچنین شناخت دقیق مکانیسم واکنش­های کاتالیزوری امری ضروری به نظر می رسد.

کاتالیزور اسید جامد، بخشی گسترده  به عنوان دسته مهمی از فاز کاتالیزورهای اسیدی و کاتالیزورهای جامد، به طور وسیع در صنایع شیمیایی مورد استفاده قرار می گیرند. از مزایای کاتالیزور های اسیدهای جامد در طیف گسترده ای از واکنش­ها  بهره­وری اتمی، روند ساده­ی مراحل واکنش، افزایش طول عمر کاتالیزور (از طریق استفاده­ی مجدد) ،کاهش تولید محصولات جانبی و ضایعات، کاهش زمان انجام واکنش، افزایش بازده و گزینش­پذیری بالا می­باشد [1-11].

در میان کاتالیزورهای اسید جامد، کاتالیزورهای سولفون­دار شده بسیار مهم می­باشند، از جمله مزایای آنها کم هزینه بودن سنتز آنها، غیر سمی بودن، بهره­وری بالای واکنش، سازگاری با محیط زیست و طبیعت سبز، جداسازی راحت، دسترسی آسان به مواد اولیه برای ساخت آنهاو توانایی انجام طیف وسیعی از واکنش­ها است.

ایزاتین-N-سولفونیک اسید (شکل 1) یک اسید جامد عامل­دار شده با گروه سولفونیک اسید است که در این پژوهش به عنوان کاتالیزوری جدید و موثر معرفی می شود.

شکل1- ساختار ایزاتین-N-سولفونیک اسید

  ترکیبات دارای گروه عاملی 1، 3-آمینوالکل از لحاظ بیولوژیکی بسیار مهم هستند و در داروهای مهمی از جمله آنتی­بیوتیک­ها و پروتئازهای بازدارنده ایدز مانند ریتوناویرو هیپیناویردیده می­شوند [12،13]. با هیدرولیز قسمت آمیدی آمیدوالکیل نفتول­ها، مشتقات آمینوآلکیل نفتول­ها که از لحاظ بیولوژیکی با ارزش هستند، به دست می­آیند (شکل 2) [12،14]. این ترکیبات تاثیراتی چون پایین آورنده ضربان قلب و فشار خون را از خود نشان می­دهند [14].

شکل 2- ساختار 1-آمینوآلکیل-2-نفتول­ها

  همچنین می­توان مشتقات آمیدوآلکیل نفتول را به مشتقات 1،3-اکسازین تبدیل کرد [15]. ترکیبات 1،3-اکسازین (شکل 3) تا کنون فعالیت­های بیولوژیکی متعددی به عنوان داروهای آنتی­بیوتیک [16،17]، ضدتومور [18،19]، بی­حس­کننده­ها [20،21]،
داروهای ­اعصاب ­و روان [22]، ضدمالاریا [23]، درمان گلودرد [24] ، ضد تشنج [25]، ضدفشارخون [26] و درمان رماتیسم پا [27] از خود نشان داده­اند. 

شکل 3-  ساختار 1،3-اکسازین

  ترکیبات 2-آمیدوآلکیل فنل­ها (شکل 4) ترکیباتی مشابه آمیدوآلکیل نفتول­ها هستند و جامد های پودری با نقطه­ی ذوب در محدوده­ی170-230درجه­ی سانتی گراد و قابل انحلال در حلال­های قطبی مانند اتیل استات حل می­شوند [28]. بر خلاف آمیدوآلکیل نفتول­ها، روی سنتز 2-آمیدوآلکیل فنل­ها تحقیق زیادی انجام نشده است.

شکل 4- ساختار 2-آمیدوآلکیل فنل­ها

آمیدوآلکیل فنل­ها از طریق واکنش تک ظرفی سه جزیی فنل­ها با آریل­آلدهیدها و آمیدها یا آلکیل نیتریل سنتز می­شوند. ولی روش­های معدود ارائه شده برای این واکنش دارای معایبی از جمله زمان واکنش طولانی، استفاده از مقدار زیاد کاتالیزور، دمای بالا و بازده­ی پایین هستند.

در سال 2007 داس و همکاران سنتز تک ظرفی سه جزئی بین فنل­ها، آلدهید های آروماتیک و آلکیل نیتریل­ها در حضور ترفلیک اسید به عنوان کاتالیزور را برای تهیه­ی 2-آمیدوآلکیل فنل­ها به روش ریتر معرفی کردند، در این پژوهش 2-آمیدوآلکیل فنل با بازده متوسط و در مدت زمان نسبتا طولانی تولید شده­اند [29].

 سنتز این ترکیبات توسط شافیک و همکارانش در سال ۲۰۱۲ از طریق واکنش فنل­ها با آریل­آلدهیدها و آمیدها در حضور کاتالیزور اتیل آمونیوم نیترات در شرایط بدون حلال  انجام شد [30]. ولی در این کار، تنها سه مشتق از 2-آمیدوآلکیل فنل­ها سنتز شده است و هچنین  مقدار زیادی کاتالیزور برای پیشبرد واکنش به­کار برده شده است.

در سال۲۰۱۴ موسوی زارع و همکاران سنتز 2-آمیدوآلکیل فنل­ها از فنل­ها، آلدهید های آروماتیک و آمیدها در حضور
 ۳-متیل-۱-سولفونیک اسید ایمیدازولیوم کلرید به عنوان یک کاتالیزور مایع یونی در شرایط بدون حلال را ارائه کردند [28]. در این پژوهش نیز بیشتر محصولات با بازده ی متوسط به­دست آمده و واکنش در دمای بالا (110 درجه­ی سانتی گراد) انجام شده است.

 در این کار، روشی ساده و بسیار موثر برای سنتز 2-آمیدوآلکیل­فنول­ها با استفاده از تراکم تک ظرفی چند جزیی فنول­ها با آریل­آلدهیدها و آمیدها در حضور ایزاتین-N-سولفونیک اسید (IsSA) تحت شرایط بدون حلال در دمای 90 درجه سانتی­گراد گزارش شده است ( طرح 1).

طرح 1- سنتز 2-آمیدوآلکیل­فنول­ها در حضور IsSA

2- بحث و نتیجه گیری

به منظور تعیین شرایط بهینه برای سنتز مشتقات 2-آمیدوآلکیل فنل­ها، ابتدا واکنش بدون حلال بین 4-بنزیل فنل (1 میلی­مول)، بنزآلدهید (1 میلی­مول) و استامید (2/1 میلی­مول) به عنوان واکنش مدل در نظر گرفته شد و شرایط واکنش برای آن بهینه شد. به منظور دستیابی به شرایط بهینه، هر بار یکی از شرایط مؤثر بر واکنش شامل دما و مقدار کاتالیزور مورد بررسی قرار گرفت (جدول 1). بهترین نتیجه زمانی به­دست آمد که 20 مول درصد از کاتالیزور ایزاتین-N-سولفونیک اسید در دمای 90 درجه سانتی­گراد به کار برده شد (جدول 1، داده 3).

جدول 1- بررسی اثر مقدار کاتالیزور و دما بر سنتز مشتقات 2-آمیدوآلکیل فنل

بعد از به دست آوردن شرایط بهینه، برای ارزیابی کارآیی این کاتالیزور جدید، آریل­آلدهیدهای مختلف (بنزآلدهید و ­آلدهیدهای آروماتیک دارای استخلاف­های الکترون دهنده، الکترون کشنده و هالوژن) با فنل­ها (فنل، 4-بنزیل فنل و 4-برموفنل) و آمیدها (استامید و بنزآمید) واکنش داده شدند. نتایج در جدول 2 ارائه شده است. همان­گونه که در این جدول مشخص است ایزاتین-N-سولفونیک اسید کاتالیزوری کارآمد و عمومی برای این واکنش است و همه محصولات با بازده خوب تا عالی در زمان واکنش نسبتا کوتاه تهیه شده­اند.

جدول 2- سنتز بدون حلال 2-آمیدوآلکیل فنل­ها از فنل­ها، آلدهیدهای آروماتیک و آمیدها درحضور 20 مول درصد از کاتالیزور ایزاتین-N-سولفونیک اسید در دمای90 درجه سانتی­گراد

در یک مکانیسم پیشنهادی (طرح 2)، آلدهید به وسیله کاتالیزور فعال شده و مورد حمله فنل قرار می­گیرد تا حد واسط I تولید گردد. I نیز با دخالت ایزاتین-N-سولفونیک ­اسید یک مولکول آب از دست داده تا حدواسط II شکل بگیرد. در نهایت II نیز به وسیله­ی کاتالیزور فعال شده و مورد حمله آمید قرار می­گیرد تا محصول تولید شود [28].

طرح 1-مکانیسم پیشنهادی واکنش

لازم به ذکر است که کاتالیزور ایزاتین-N-سولفونیک­اسید قابل بازیافت و استفاده مجدد می­باشد. واکنش تراکمی بین
2،4-دی کلرو بنزآلدهید (1 میلی­مول)، فنل (1 میلی­مول) و استامید (2/1میلی­مول) برای تهیه محصول 6، چندین بار در حضور20 مول درصد کاتالیزور انجام شد. سپس مخلوط چند واکنش به هم اضافه شدند، به آن کلروفرم اضافه شد و مخلوط حاصل به مدت 3 دقیقه همراه با چرخش رفلاکس شد و سپس صاف شد (محصول در حلال جوشان قابل حل بود ولی کاتالیزور قابل حل نبود). کاتالیزور با صاف کردن به راحتی جدا شد و پس از شستشو با کلروفرم و خشک کردن مورد استفاده مجدد قرار گرفت. این کاتالیزور برای یک بار بدون کاهش بازده و افزایش زمان واکنش قابل بازیافت بود. به این منظورIR  کاتالیزور قبل از واکنش و بعد از بازیافت مورد بررسی قرار گرفت. از مقایسه شکل 5 می توان دریافت که ساختار کاتالیزور بعد از واکنش تغییر نکرده است (شکل 5).  

شکل 4- مقایسه طیف IR کاتالیزور قبل از واکنش و بعد از بازیافت

3- روش تجربی

3-1- مواد شیمیایی و دستگاه­ها

مواد شیمیایی از شرکت‌های شیمیایی مرک یا فلوکا خریداری شده‌اند. تمام ترکیبات به کار گرفته شده، با مقایسه نقطه ذوب و داده‌های طیفی آن­ها با ترکیبات شناخته‌شده یا با استفاده از داده‌های طیفی شناسایی شده‌اند. بازده گزارش شده مربوط به محصولات با درجه خلوص بالا می‌باشد. پیشرفت واکنش با کروماتوگرافی لایه نازک (TLC) و با استفاده از ورقه‌های سیلیکاژلSIL G/UV254  مشخص شده‌اند. طیف‌های ¹H ­NMR (250 یا 400 مگاهرتز) و  ¹³C NMR(5/62 یا 100 مگاهرتز) توسط اسپکترومترهایFT-NMR  مدل Bruker Avance DPX با استفاده از تترامتیل سیلان (TMS) به ‌عنوان استاندارد داخلی در حلال‌های دوتریم‌دار (CDCl₃یاDMSO-d₆ ) ثبت شده‌اند. نقاط ذوب توسط دستگاه Buchi B-545 اندازه‌گیری شد.

3-2-روش تهیه اسید جامد ایزاتین-N- سولفونیک­اسید:

10 میلی­مول (47/1 گرم) ایزاتین را در 25 میلی­لیتر دی­کلرومتان خشک حل کرده و در حمام یخ (10 درجه سانتی­گراد) قرار داده شد. سپس کلروسولفونیک اسید (10 میلی­مول، 17/1 گرم) حل شده در 25 میلی­لیتر دی­کلرومتان قطره­قطره در ظرف مدت 10 دقیقه به محلول در حال چرخش اضافه شد. مخلوط واکنش را از حمام یخ خارج گردید و در دمای اتاق به مدت 4 ساعت به کمک همزن مغناطیسی واکنش ادامه داده شد (همراه با چرخش). پس از اتمام واکنش، جامد حاصل شده در سه مرحله با دی­کلرومتان شسته شد تا ایزاتین-N- سولفونیک­اسید به صورت جامدی بارنگ نارنجی ­تیره و با راندمان 95% به دست آید.

3-3- داده های طیفی مربوط به ایزاتین-N- سولفونیک­اسید:

IR: 3600-2500 (OH), 1747 (C=O), 1622 (C=O), 1287 (S-O), 1086 (N-SO₂ stretching), 1070 (S-OH bend) cm^-1. ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ 7.15-7.23 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.87 (m, 2H), 10.93 (s, 1H). ¹³C NMR (62.5 MHz, DMSO-d₆): δ 111.5, 116.9, 121.2, 135.3, 142.6, 150.6, 159.6, 184.0.

3-4- ساخت 2- آمیدوآلکیل فنل­ها با استفاده از کاتالیزور اسید جامد ایزاتین-N-سولفونیک اسید

یک لوله آزمایش حاوی ۱ میلی­مول فنل، ۱ میلی­مول آلدهید آروماتیک، 2/1 میلی­مول آمید و 2/0 میلی­مول کاتالیزور (043/0 گرم) در ابتدا به­وسیله­ی مگنت در دمای۹۰ درجه سانتی­گراد هم­زده شد و پس از پیشرفت واکنش و محکم شدن مخلوط واکنش، با همزن شیشه­ای همزدن واکنش ادامه یافت. میزان پیشرفت واکنش با استفاده از کروماتوگرافی لایه نازک (TLC) در حلال اتیل استات و -nهگزان با نسبت ۱ به ۳ تعیین شد. پس از کامل شدن واکنش و سرد شدن مخلوط، جامد حاصل (محصول ناخالص) با اتانول (96 درصد) تبلور مجدد یافت تا محصول خالص به دست آید.

4-4- داده های طیفی انتخابی از  2-آمیدوآلکیل­فنول­ها

N-((5-benzyl-2-hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)acetamide (1):

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 1.96 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.15-7.28 (m, 6H), 7.37-7.72 (m, 2H), 8.09 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.56 (s, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 23.1, 40.9, 50.6, 115.9, 121.8, 122.1, 126.3, 127.8, 128.8, 129.3, 130.2, 132.1, 134.4, 142.2, 145.2, 148.2, 153.1, 169.3.

N-((5-benzyl-2-hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)benzamide (4):

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 3.78 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67-6.92 (m, 11H), 7.13-7.27 (m, 7H), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.25 (s, 1H). ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d₆): 41.0, 56.4, 111.9, 112.5, 115.4, 115.5, 126.2, 128.4, 128.6, 128.7, 128.9, 128.9, 131.1, 132.1, 142.4, 151.3, 153.5, 153.6, 168.6.

N-((5-bromo-2-hydroxyphenyl)(2,5-dimethoxyphenyl)methyl)acetamide (8):

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 1.82 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.30 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.09-7.28 (m, 4H), 8.50 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 9.35 (s, 1H). ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 23.1, 41.0, 50.5, 115.7, 126.3, 127.3, 128.3, 128.5, 128.8, 128.9, 129.0, 131.8, 141.5, 142.3, 152.9, 168.7.

خلاصه

با وجود خواص با ارزش بیولوژیکی و دارویی مشتقات 2-آمیدوآلکیل فنل­ها، سابقه­ی سنتز آنها بسیار محدود است. می­توانیم این ادعا را داشته باشیم که در این پژوهش، یک روش خیلی خوب برای سنتز مشتقات مختلف 2-آمیدوآلکیل فنل­ها در حضور یک کاتالیزور اسید جامد جدید، کار آمد و قابل استفاده­ی مجدد به نام ایزاتین-N- سولفونیک ­اسید ارائه شده است. در این روش، محصولات با بازده خوب تا عالی در زمان نسبتا کوتاه تولید شدند، خالص سازی محصولات توسط تبلور مجدد و بدون استفاده از روش کروماتوگرافی انجام گردید. بنابراین، این روش تا حدود زیادی معایب روش­های قبلی را بر طرف کرده­ است.  

1-    تقدیر و تشکر

نویسندگان مقاله از حمایت­های دانشگاه پیام نور، دانشگاه سید جمال الدین اسدآبادی و دانشگاه بوعلی سینا صمیمانه تشکر می­نمایند.

2-    مراجع

[1] Rao,L. Resonance2007,65.

[2] M.I. López, D. Esquivel, C. Jiménez-Sanchidrián, F.J. Romero-Salguero, P.V.D. Voort, J. Catal., 326, 139 (2015).

[3] S. Rahmani, A. Amoozadeh, E. Kolvari, Catal. Commun., 56, 184 (2014).

[4] G. Mohammadi Ziarani, N. Lashgari, A. Badiei, J. Mol. Catal. A: Chem., 397, 166 (2015) (Review).

[5] M.M. Heravi, E. Hashemi, F. Azimian, J. Iran. Chem. Soc., 12, 647 (2015).

[5] A. Davoodnia, R. Mahjoobin, N. Tavakoli-Hoseini, Chin. J. Catal., 35, 490 (2014). 

[7] A.R. Moosavi-Zare, M. Rezaei, M. Merajoddin, H. Hamidian, A. Zare, M. Kazem-Rostami, Scientia Iranica C, 21, 2049 (2014).

[8] F. Mohamadpour, M. Lashkari, M. T. Maghsoodlou, R. Heydari, J. Applied Chem., 10, 79 (2016).

[9] A.R. Moosavi-Zare, M.A. Zolfigol, E. Noroozizadeh, M. Tavasoli, V. Khakyzadeh, A. Zare, New J. Chem.,37, 4089 (2013).

[10] A. Zare, H. Kaveh, M. Merajoddin, A.R. Moosavi-Zare, A. Hasaninejad, M.A. Zolfigol, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 188, 573 (2013).

[11] A. Zare, H. Asvar, F. Zarei, M. Khalili, Z. Kordrostami, A.R. Moosavi-Zare, V. Khakyzadeh, J. Appl. Chem. Res., 10, 49, (2016).

[12] B. Das, P. Thirupathi, K. Ravinder Reddy, B. Ravikanth,  L. Nagarapu, Catal. Commun. 8, 535 (2007).

[13] (a) T. Dingermann, D. Steinhilber, G. Folkers, Molecular  Biology in Medicinal Chemistry, Wiley-VCH, 2004; (b) A. Y. Shen, C. T. Tsai, C. L. Chen, Eur. J. Med. Chem. 34, 877 (1999); (c) A. Y. Shen, C. L. Chen, C. I. Lin, Chin. J. Physiol. 35, 45 (1992).

[14] (a) E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of b-Amino Acids, Wiley: New York, 1997; (b) S. Knapp, Chem. Rev. 95, 1859 (1995); (c) Y. F. Wang, T. Izawa, S. Kobayashi, M. Ohno, J. Am. Chem. Soc. 104 (1982).

[15] A. Y. Shen, C. T. Tsai, C. L. Chen, Eur. J. Med. Chem. 34, 877 (1999).

[16] M. Damodiran, N. P. Selvam, P. T. Perumal, Tetrahedron Lett. 50, 5474 (2009).

[17] T. Haneishi, T. Okazaki, T. Hata, C. Tamura, M. Nomura, A. Naito, I. Seki, M. Arai, J. Antibiot. 24, 797 (1971).

[18] K. Sasaki, Y. Kusakabe,  S. Esumi,  J. Antibiot. 25,151 (1972).

[19] Y. Kusakabe,  J. Nagatsu, M. Shibuya, O. Kawaguchi, C. Hirose, S. Shirato, J. Antibiot. 25,44 (1972).

[20] M.C. Wani, H. L. Taylor, M. E.  Wall, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 390 (1973).

[21] P.Y. Johnson, R. B.  Silver, J. Heterocycl. Chem. 10, 1029 (1973).

[22] S. Remillard, L. I. Rebhun, G. A. Howie, S. M. Kupchan, Science 189, 1002 (1975).

[23] T. Urban´ ski, D. Ghrne, I. Szczerek, M. Modaski, Polish Patent 54,007 (1967).

[24] G. Y. Lesher, A. R. Surrey, J. Am. Chem. Soc. 77, 636 (1955).

[25] H. S. Mosher, M. B. Frankel, M. Gregory,  J. Am. Chem. Soc. 75,5326 (1953).

[26] J. L. Peglion, J. Vian, B. Gourment, N. Despaux, V. Audinot, M. Millan, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7,881 (1997).

[27] H. Ren, S. Grady, D. Gamenara, H. Heinzen, P. Moyna, S. Croft, H. Kendrick, V. Yardley, G. Moyna, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1851 (2001).

[28] A. Moosavi-Zare, M. A. Zolfigol, M. Daraei, Synlett, 25, 1173 (2014).

[29] B. Das, K. Laxminarayana, P. Thirupathi, B. Ramarao, Synlett, 20, 3103 (2007).