مایع یونی تثبیت‌شده روی نانوذرات مغناطیسی به عنوان کاتالیست در سنتز پرامیپکسول

مایع یونی تثبیت‌شده روی نانوذرات مغناطیسی به عنوان کاتالیست در سنتز پرامیپکسول

محمد هادی قاسمی¹، الهه کوثری^*،1، مصطفی حسین‌بیکی²، سیدکیومرث حسینی³، عباس شفیعی⁴

¹ دانشگاه صنعتی امیرکبیر، تهران، خیابان حافظ، شماره 424، گروه مستقل شیمی

² دانشگاه تهران، پردیس علوم، دانشکده شیمی

³ تهران،کیلومتر 28 اتوبان کرج، شرکت تولید مواد اولیه داروپخش (تماد)

⁴ پژوهشکده علوم دارویی دانشگاه علوم پزشکی تهران

تاریخ دریافت: 10/07/96              تاریخ تصحیح:2/06/97           تاریخ پذیرش: 3/06/97

چکیده

هدف اصلی این پژوهش، تهیه ماده اولیه دارویی پرامیپکسول به روشی ساده و با راندمان بالا است. تلاش ما در مونوپروپیل‌دارکردن آمین‌های نوع اول در حضور سیستم کاتالیستی مایع یونی حاوی آنیون هتروپلی‌اسید تثبیت‌شده با پیوند کووالانسی روی نانوذره مغناطیسی متمرکز گردید. اسیدهای لوئیس مختلف به عنوان کاتالیست بررسی شد که بهترین نتایج با استفاده از اسید پلی‌تانگستوفسفریک اسید در آب به دست آمد. با ناهمگن‌سازی پلی‌اکسومتالات آنیونی در مایع یونی تثبیت‌شده به صورت کووالانسی بر روی بستر جامد مغناطیسی، کاتالیست قابلیت بازیافت پیدا می‌کند. N-آلکیل‌دارکردن آمین‌های بیشتری در حضور کاتالیست انجام شد. در بهینه‌سازی شرایط واکنش عوامل گوناگون بررسی شد: نوع کاتالیست، میزان مصرف و نحوه بازیابی کاتالیست، نوع و میزان مصرف حلال، دما، زمان، اسیدیته، بازده واکنش، واکنش‌دهنده‌های شیمیایی و نسبت مولی آنها و ... . آنالیز و شناسایی نانوذرات سنتزشده با به‌کارگیری FT-IR، XRD و SEM  انجام شد. در پایان، نتایج فاز صنعتی در اختیار شرکت دارویی تماد قرار گرفت.

کلمات کلیدی: پرامیپکسول، مایع یونی تثبیت‌شده، کاتالیست ناهمگن، ماده اولیه دارویی، N-آلکیلاسیون.

1-مقدمه

پرامیپکسول یک بازدارنده دوپامین غیر ارگولینی است که برای درمان بیماری پارکینسون (مراحل اولیه بیماری) و سندرم خواب پاها به کار برده می‌شود [1]. پرامیپکسول هیدروکلرید طی 8 مرحله و مطابق شماتیک 1 سنتز می­گردد [5-2]. سنتز پرامیپکسول هیدروکلرید مطابق روش بالا دارای محدودیت­های جدی نظیر بازده پایین، جداسازی کایرال، تعداد مراحل زیاد و به دنبال آن کاهش توجیه اقتصادی است. با دسترسی تجاری به ماده اولیه A، سنتز پرامیپکسول طی دو مرحله امکان‌پذیر است (شماتیک 2).

شماتیک 1- مراحل سنتز پرامیپکسول هیدروکلرید

فرایند N-پروپیل‌دار کردن حدواسط A، به دلیل رقابت دو گروه آمین در مولکول اولیه و همچنین امکان آلکیل‌دارشدن اضافی روی گروه‌های آمین، دارای بازده پایینی است. مسئله اساسی در سنتز پرامیپکسول، مونوپروپیل‌دارکردن حد واسط A است که با انتخاب واکنشگر مناسب و شرایط بهینه از قبیل حلال و کاتالیست مناسب، قابل انجام است.

 شماتیک ‏2- سنتز پرامیپکسول هیدروکلرید از ماده حدواسط A

از احیای (s)-2-آمینو-6-پروپیون آمیدو-7،6،5،4-تتراهیدرو بنزوتیازول (B) با کمپلکس بوران تتراهیدروفوران (BTHF) در حلال تتراهیدروفوران بدون آب، پرامیپکسول سنتز می­شود [1]. باز جداسازی­شده در ادامه به نمک دی هیدروکلرید تبدیل می­شود که با بازده کل 50% با متانول نوبلور می‌شود. روش دیگر شامل واکنش حد واسط A با پروپیونیک انیدرید و کاهش گروه کربونیل در محصول C می‌باشد (شماتیک 3).

شماتیک ‏3- سنتز پرامیپکسول هیدروکلرید از ماده حدواسط A و پروپیونیک انیدرید

در این روش از عامل کاهنده کمپلکس بوران در تتراهیدروفوران (BTHF) با غلظت 1 یا 5_/1 مولار در محلول تتراهیدروفوران استفاده شده است. این واکنش­دهنده از لحاظ حرارتی ناپایدار است و باید در دمای کمتر از ^°C5 نگهداری شود. علاوه بر این BTHF به راحتی هیدرولیز می­شود و به آسانی با آب و رطوبت هوا واکنش می­دهد که منجر به تولید اسید بوریک و هیدروژن می­شود. در دماهای بالاتر از ^°C50 و در غیاب واکنشگر مناسب، BTHF با تخریب حلقه اتری تجزیه شده، گاز دی بوران تولید می‌شود که بسیار سمی است. علاوه بر موارد ذکرشده، تتراهیدروفوران اگر به مدت طولانی در هوا باقی بماند سبب تولید پراکسید­های قابل انفجار می‌شود. با توجه به محدودیت­ها و مخاطرات ذکرشده به نظر می­رسد که استفاده از BTHF گران‌قیمت نامناسب و مضر محیط زیست باشد. در نتیجه این فرایند برای تولید در مقیاس صنعتی مناسب نیست.

در پتنت US 2006/0148866، روشی جدید برای سنتز و تهیه باز آزاد پرامیپکسول و یا مخلوط ایزومر نوری آن یعنی (R،S)-2-آمینو-6-پروپیل-7،6،5،4-تتراهیدروبنزوتیازول، بدون استفاده از کمپلکس بوران تتراهیدروفوران (BH₃/THF) و با استفاده از یک عامل کاهنده مناسب دیگر مانند سدیم تری استوکسی بوروهیدرید ارایه گردیده است [2]. فرایند تولید شامل واکنش مواد اولیه A و یا مخلوط ایزومری نوری آن با پروپیونالدهید در یک حلال آلی برای تهیه ان­آمین مورد نظر می­باشد. پرامیپکسول یا مخلوط ایزومر نوری آن با کاهش ان­آمین به دست می­آید. در این پتنت همچنین روشی برای خالص­سازی پرامیپکسول دی­هیدروکلرید یا نمک دی­هیدروکلرید مخلوط ایزومری نوری آن با تبلور مجدد در حلال مناسب نیز ارایه شده است (شماتیک 4).

شماتیک 4- سنتز پرامیپکسول هیدروکلرید از ماده حدواسط A و پروپیونالدهید

در این پتنت از عوامل کاهنده دیگر همچون سدیم بوروهیدرید (NaBH₄) نیز استفاده شده است که به دلیل بازده پایین واکنش (%20) مناسب نمی­باشد. از لیتیم  آلومینیوم هیدرید (LiAlH₄) نیز به عنوان عامل کاهنده در این واکنش استفاده شد، ولی به دلیل این که مخلوط LiAlH₄ در تتراهیدروفوران به شدت اشتعال‌پذیر است و همچنین برای حصول بازده مناسب 14 برابر مازاد از LiAlH₄ نیاز است، استفاده از این عامل کاهنده چندان مناسب نیست. همچنین خالص­سازی محصول بدون استفاده از کروماتوگرافی ستونی بسیار مشکل است. استفاده از سدیم تری استوکسی بوروهیدرید از این جهت مناسب است که علاوه بر این که نسبت به کمپلکس BTHF غیر سمی و استفاده از آن ساده­تر و ایمن­تر است، به دلیل جامدبودن استفاده از آن در مقایسه با محلول­های خطرناک راحت­تر بوده، هزینه نگهداری آن نیز کمتر می‌باشد.

مرحله اول شامل واکنش ماده اولیه A با پروپیونالدهید در یک حلال آلی برای تشکیل یک ان‌آمین می­باشد که بدون جداسازی، در محل کاهش داده می­شود. فرایند در یک حلال آلی مناسب همچون تتراهیدروفوران، استیک اسید، استونیتریل، اتیل استات، متانول، اتانول، 1-پروپانول، 2-پروپانول و یا مخلوط آنها انجام می­گیرد که از آن میان متانول مناسب­ترین حلال است. این واکنش در دمای ^°C5 به مدت 1 ساعت انجام می‌شود. همچنین بهتر است از محلول (10%) HCl برای تشکیل نمک استفاده شود. در مرحله بعد باز پرامیپکسول و یا مخلوط ایزومری آن به کمک مقادیر استوکیومتری از اسیدهایی که نمک آن­ها از لحاظ دارویی مورد قبول می‌باشند، به نمک تبدیل می‌گردد. این اسیدها شامل اسیدهای معدنی همچون هیدروکلریک اسید و مشابه­های آن و اسیدهای آلی همچون تارتاریک اسید و مشابه­های آن می­باشد.

در پتنت US2007/0123573 فرایندی بهینه برای تهیه ترکیب حدواسط A و به دنبال آن تهیه پرامیپکسول ارایه شده است (شماتیک 5) [3].

شماتیک 5-  سنتز پرامیپکسول هیدروکلرید از 4-آمینوسیکلوهگزانول

فرایند شامل واکنش 4-آمینوسیکلوهگزانول یا نمک اسیدی آن با فتالیک انیدرید در حضور کاتالیست اسیدی و نمک آن­ها در حلال­های قطبی غیرپروتونی یا مخلوط آن­ها با حلال­های آلی است که قادر به حذف آزئوتروپی آب هستند که در نهایت 4-(فتالامیدو)-سیکلوهگزانون به دست می­آید. این ماده نیز با یک عامل بروم­دارکننده در حلال آلی در حضور اسید لوئیس بروم­دار می­شود تا 2-برومو-4-(فتالامیدو)-سیکلوهگزانون به دست آید. از واکنش این ترکیب با تیواوره در حلال آلی در حضور باز، 2-آمینو-6-فتالامیدو-7،6،5،4-تتراهیدروبنزوتیازول به دست می‌آید. از واکنش این ترکیب با هیدرازین هیدراته و باز در حلال قطبی، مخلوط راسمیک 2و6-دی­آمینو-7،6،5،4-تتراهیدرو1و3-بنزوتیازول به دست می­آید. حل­شدن راسمیک این مخلوط منجر به تهیه (s6)-2و6-دی­آمینو-7،6،5،4-تترا هیدرو1و3-بنزوتیازول (A) می­­شود. ترکیب A با پروپیونالدهید در حضور یک اسید معدنی در حلال آلی قطبی و یک عامل کاهنده واکنش می­دهد تا ترکیب (S)-2-آمینو-6-(N-پروپیل آمینو)-7،6،5،4-تتراهیدروبنزوتیازول تهیه شود. اگرچه محافظت 4-آمینوسیکلوهگزانول با فتالامیدو در مقایسه با 4-آمینوسیکلوهگزانول مونومحافظت‌شده منجر به نتایج و بازده بهتری می‌شود، ولی حفاظت با فتالامیدو نیازمند زمان طولانی‌تر (تقریبا 36 ساعت) است، از این رو باعث افزایش هزینه‌ها می‌شود. علاوه بر این هرگونه تلاش برای تکرار واکنش در شرایط ذکر شده بی‌نتیجه بوده و واکنش تکرارپذیر نیست.

بروم‌دار کردن با هیدروبرومیک اسید در استیک اسید انجام می‌گیرد که به شدت خورنده است. علاوه بر این دی اتیل اتر که برای حذف ناخالصی‌ها استفاده شده دارای نقطه اشتعال پایینی است که کارکردن با آن در مقیاس تجاری خطرناک می‌باشد. قابل ذکر است که برای جداسازی و خالص‌سازی محصول، استفاده از ستون کروماتوگرافی لازم و ضروری است که در مقیاس صنعتی کاربردی نیست و منجر به بازده اندک 26% می‌شود.

در این پروژه تلاش گردید با استفاده از کاتالیست مایع یونی تثبیت‌شده بر روی نانوذره مغناطیسی، مرحله پروپیل‌دار کردن حد واسط -(s) 2-آمینو-6-پروپیون آمیدو-7،6،5،4-تتراهیدرو بنزوتیازول تحت شرایط دمایی مناسب با بازده مناسب انجام گردد. بدین منظور ابتدا واکنش پروپیل‌دارکردن آمین‌های مختلف در حضور مایع یونی تثبیت‌شده بررسی گردید (شماتیک 6).

شماتیک 6- کاتالیز واکنش پروپیل‌دارکردن آمین در حضور مایع یونی تثبیت‌شده

2-بخش تجربی

2-1-مواد شیمیایی و معرف‌های مورد استفاده

مواد اولیه و حلال‌ها از مواد تجاری موجود در بازار داخلی تهیه شده و بدون خالص‌سازی مصرف شدند. حد واسط تجاری -2-(s)آمینو-6-پروپیون آمیدو-7،6،5،4-تتراهیدرو بنزوتیازول (A) نیز از شرکت دارویی تماد تهیه شد. پیشرفت واکنش‌ها به وسیله کروماتوگرافی لایه نازک (TLC) دنبال گردید. از لامپ UV-Visible با مشخصات G&F 254/365 nm برای آشکار نمودن لکه‌ها استفاده گردید. دمای ذوب محصولات به وسیله دستگاه نقطه ذوب Buchi 535 اندازه‌گیری شد. از دستگاه NMR مدل Brucker Avance DPX برای شناسایی هیدروژن و کربن محصول استفاده شد و تترامتیل سیلان (TMS) به عنوان استاندارد داخلی به کار گرفته شد. برای بررسی طیف‌های مادون قرمز از دستگاه اسپکتروفتومتر انتقال فوریه مدل BRUKER EQUINOX 55 با استفاده از قرص KBr استفاده شد. جهت انجام آزمایش‌ها نیز از یک هیتر مغناطیسی و بالن‌های شیشه‌ای به همراه تجهیزات مربوطه استفاده شد. مورفولوژی نانوذرات با استفاده از میکروسکوپ الکترونی روبشی
AIS2300C SEI-SEM در ولتاژ شتاب‌دهنده 25 کیلوولت بررسی گردید. طرح پراش اشعه ایکس (XRD) با دستگاه پراش Philips X’Pert MPD  مجهز به (Cu Kα radiation (λ = 0.154 nm در محدوده ˚80-10 (θ2) با سرعت 05/0 درجه بر دقیقه گزارش گردید. تعیین گروه های عاملی تثبیت شده روی نانوذرات نیز به کمک بررسی طیف مادون قرمز انجام شد.

2-2-سنتز کاتالیست تثبیت‌شده

با توجه به این که سنتز ماده اولیه دارویی پرامیپکسول مستلزم استفاده از کاتالیست مناسب در مرحله N-پروپیل‌دار کردن می‌باشد، در مراحل اصلی و تعیین‌کننده، از سیستم کاتالیستی مایع یونی حاوی آنیون هتروپلی‌اسید نشانده‌شده روی نانوذره مغناطیسی استفاده می‌گردد. کاتالیست‌های با خصوصیت اسید لوئیس و برونستد مانند پلی‌تانگستوفسفریک اسید برای این منظور مناسب‌اند. بنابراین تلاش گردید مایع یونی حاوی آنیون پلی تانگستوفسفات با اتصالات کووالانسی روی بستر نانوذرات مغناطیسی پوشیده با سیلیکا، تثبیت گردد (شماتیک 7). سنتز و خالص‌سازی نانوذرات مطابق مقالات صورت گرفت [6].

شماتیک 7- تثبیت مایع یونی حاوی پلی‌تانگستوفسفات روی نانوذرات مغناطیسی پوشیده با سیلیکا

2-3-شناسایی و تعیین خصوصیات کاتالیست

تصاویر SEM نانوذرات نشان می‌دهد که تغییری کوچک در اندازه متوسط ذرات وجود دارد (شماتیک 8). آنالیزهای FT-IR و XRD به ترتیب در شماتیک‌های 9 و 10 آمده است.

شماتیک 8- تصاویر SEM ترکیبات NPs-Fe₃O₄ (a)، NPs-Fe₃O₄@SiO₂ (b)،  NPs-Fe₃O₄@SiO₂@[PrMIM]Cl^- (c) و MSPW (d)

شماتیک 9- طیف FTIR ترکیبات NPs-Fe₃O₄ (a)، NPs-Fe₃O₄@SiO₂ (b) و MSPW (c)

شماتیک 10- طرح XRD ترکیبات NPs-Fe₃O₄ (a)، NPs-Fe₃O₄@SiO₂ (b)  و MSPW (c)

2-4-سنتز پرامیپکسول با استفاده از کاتالیست سنتزشده

ترکیب A (85/0 گرم، 5 میلی‌مول) و پروپیل کلرید (39/0 گرم، 5 میلی‌مول) به مخلوطی از کاتالیست MSPW (5 مول%) در استونیتریل (5 میلی‌لیتر) اضافه شده، به مدت 2 ساعت رفلاکس گردید. پیشرفت واکنش با تکنیک TLC کنترل گردید. پس از تکمیل واکنش، کاتالیست با آهن‌ربا جدا شده، حلال به کمک تبخیر تحت خلاء حذف شد. به منظور خالص‌سازی، باقی‌مانده به سیستم دوفازی دی‌کلرومتان:سدیم هیدروکسید (33%) داخل گردید. پس از جداسازی و تقطیر فاز آلی، 89/0 گرم باز آزاد پرامیپکسول با بازده 85% به دست آمد  (شماتیک 11).

شماتیک 11- سنتز پرامیپکسول با استفاده از کاتالیست سنتزشده

3-بحث و بررسی:

3-1-بررسی نقش کاتالیست در N-پروپیل‌دارکردن آنیلین

اسیدهای مختلف لوئیس به عنوان کاتالیست مورد بررسی قرار گرفت. بهترین نتایج با استفاده از اسید پلی تانگستوفسفریک اسید در حلال آب به دست آمد.

جدول 1- واکنش N-پروپیل‌دارکردن آنیلین در شرایط مختلف ^a

^a شرایط واکنش: آنیلین (5 میلی‌مول، 1 اکی‌والان)، پروپیل کلرید (5 میلی‌مول، 1 اکی‌والان)، کاتالیست (5 مول%)، حلال (5 میلی‌لیتر).

^b محصول جداسازی‌شده

3-3-بررسی نقش مایع یونی تثبیت‌شده در N-پروپیل‌دارکردن آنیلین

جدول 2- واکنش N-پروپیل‌دارکردن آمین‌ها در حضور ^aMSPW

^a شرایط واکنش: آمین (5 میلی‌مول، 1 اکی‌والان)، پروپیل کلرید (5 میلی‌مول، 1 اکی‌والان)، استونیتریل (5 میلی‌لیتر)، کاتالیست (5 مول%)، زمان 2 ساعت، C^° 50.

^b محصول جداسازی‌شده

^c واکنش بدون کاتالیست انجام شد.

^d واکنش در حضور کاتالیستH₃PW₁₂O₄₀  انجام شد.

4- نتیجه‌گیری

در بهینه‌سازی شرایط واکنش عوامل گوناگون بررسی شد: نوع کاتالیست، میزان مصرف و نحوه بازیابی کاتالیست، نوع و میزان مصرف حلال، دما، زمان، اسیدیته، بازده واکنش، واکنش‌دهنده‌های شیمیایی و نسبت مولی آنها و ... . آنالیز و شناسایی نانوذرات سنتزشده با به‌کارگیری FT-IR، XRD و SEM انجام شد. به منظور بررسی تکرارپذیری کارآیی کاتالیست و افزایش تنوع مولکولی، ترکیبات آلی هم‌رده سنتز شد. ساختار تمام ترکیبات آلی سنتزشده با به‌کارگیری تکنیک‌های H-NMR و C-NMR آنالیز گردید. با توجه به اینکه پرامیپکسول جزء مواد اولیه دارویی با ارزش بالا و میزان مصرف پایین است (بین 100-50 کیلوگرم در سال)، لذا نیاز سالانه صنایع دارویی کشور به این ماده اولیه دارویی، با تولید در مقیاس بنچ (طراحی و انجام واکنش‌ها برای تولید 500-100 گرم در هر بچ، در بالن‌های 1، 2، 5 و 10 لیتری) و با استفاده از فضا و امکانات آزمایشگاهی مرتفع می‌گردد.

تلاش ما در مونوپروپیل‌دارکردن حد واسط در حضور سیستم کاتالیستی مایع یونی حاوی آنیون هتروپلی‌اسید تثبیت‌شده با پیوند کووالانسی روی نانوذره مغناطیسی متمرکز گردید. اسیدهای لوئیس به عنوان کاتالیست بررسی شد که بهترین نتایج با استفاده از اسید پلی‌تانگستوفسفریک اسید در آب به دست آمد. با ناهمگن‌سازی پلی‌اکسومتالات آنیونی در مایع یونی تثبیت‌شده به صورت کووالانسی بر روی بستر جامد مغناطیسی (MSPW)، کاتالیست قابلیت بازیافت پیدا می‌کند. به‌کارگیری پلی تانگستوفسفات آنیونی با انرژی شبکه بلوری بالا در مایعات یونی تثبیت‌شده، باعث افزایش استفاده از آن به عنوان کاتالیست در سنتز آلی گردیده است. پلی‌اکسومتالات‌ها دارای فعالیت کاتالیستی خوبی در انواع واکنش‌های کاتالیزشده با اسید مانند واکنش N-آلکیل‌دارکردن آمین‌ها هستند. پلی‌اکسومتالات‌های آنیونی به دلیل داشتن خصلت اسیدی دوگانه برونستد و لوئیس، حدواسط‌ها را در واکنش‌های آلی پایدار می‌کنند که باعث کاتالیز واکنش آلی می‌شود. N-آلکیل‌دارکردن آمین‌های بیشتری در حضور MSPW انجام شد. همچنین با طیف FT-IR مشخص گردید تغییر محسوسی در ساختارکاتالیست مغناطیسی حتی پس از 5 بار استفاده مجدد ایجاد نشده، و ساختار و فعالیت MSPW در طول شرایط واکنش ثابت مانده است.

تقدیر و تشکر

از استاد فقید و چهره ماندگار جامعه داروسازی کشور، جناب آقای پروفسور عباس شفیعی، که در طول انجام این پروژه از نظرات و مشاوره سودمند و راه‌گشای ایشان بهره بردیم، صمیمانه تقدیر و تشکر می‌کنیم. همچنین از شرکت تولید مواد اولیه داروپخش (تماد) به خاطر حمایت‌های مادی و معنوی جهت انجام این طرح تشکر و قدردانی می‌کنیم.

5-مراجع

[1] C.S. Schneider and J. Mierau, J. Med. Chem., 30 (1987) 494.

[2] X. Guangxin, Y. Nian, T. Yan, J. Suo, M. Brand and O. Arad, U.S. Patent 11/299752 (2006).

[3] M. Dhiren, K. Soni, S. Vasoya and V. Kansal, U.S. Patent 10/588564 (2007).

[4] P. Karel, H.J. Hoorn, T. Hendricus, P. Antonius and J.M. Lemmens, U.S. Patent 6770761, (2004).

[5] B. Roman, M. Odrowaz–sypniewski, A. Ciesielska, W. Szelejewski, J. Zagrodzka and C. Grazyna, U.S. Patent 12/164005, (2009).

[6] M.H. Ghasemi and E. Kowsari, Res. Chem. Intermed. 43 (2017) 1957.